Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: Аллергические реакции, анафилактический шок.

Со стороны центральной нервной системы
Часто: парестезии, головокружение.
Нечасто: Признаки токсичности состороны центральной нервной системы: судороги, парестезии в области рта, онемение языка, гиперакузия, нарушения зрения, потеря сознания, тремор, легкое головокружение, шум в ушах, дизартрия.
Редко: Нейропатия, поражение периферических нервов, арахноидит, парез, параплегия.

Нарушения со стороны органа зрения
Редко: Диплопия.

Нарушения со стороны сердца
Часто: Брадикардия.
Редко: Остановка сердца, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: Снижение артериального давления.
Часто: Повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: Угнетение дыхания.
Очень часто: Тошнота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: Рвота.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: Задержка мочи.

Хирургическая анестезия у взрослых и детей старше 12 лет.

Острые боли у взрослых и детей старше 1 года.

Инфильтрационная анестезия, когда требуется достижение длительного анестезирующего эффекта, например, при послеоперационной боли.

Проводниковая анестезия с продолжительным эффектом или эпидуральная анестезия в случаях, при которых добавление эпинефрина противопоказано и нежелательно значительное расслабление мышц.

Анестезия в акушерстве.

При интратекальном введении:

Спинальная анестезия при хирургических операциях на нижних конечностях, в том числе операциях на тазобедренном суставе, длящихся 3-4 часа и не требующих выраженного моторного блока.

Применять Бупивакаин могут только врачи, обладающие опытом проведения местной анестезии или под их наблюдением. Для достижения требуемой степени анестезии необходимо вводить минимально возможную дозу. Ни при каких обстоятельствах нельзя допускать случайного внутрисосудистого введения препарата. До и во время введения препарата рекомендуется осуществлять аспирационную пробу. Препарат необходимо вводить медленно, со скоростью 25-50 мг/мин или дробно, поддерживая непрерывный вербальный контакт с пациентом и контролируя частоту сердечнных сокращений. Вовремя эпидурального введения предварительно вводят дозу 3-5 мл бупивакаина с эпинефрином. При случайном внутрисосудистом введении возникает кратковременное увеличение частоты сердечных сокращений, при случайном интратекальном введении возникает спинальный блок. При возникновении токсических признаков введение немедленно прекращают.

Ниже представлены ориентировочные дозы, которые необходимо подвергать коррекции в зависимости от глубины анестезии и состояния пациента.

Инфильтрационная анестезия:

5-60 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (12,5-150 мг бупивакаина) или 5-30 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (25-150 мг бупивакаина).

Диагностическая и терапевтическая блокада:

1-40 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (2,5-100 мг бупивакаина), например, блокада тройничного нерва 1-5 мл препарата (2,5-12,5 мг бупивакаина) и шейно-грудного узла симпатического ствола 10-20 мл препарата (25-50 мг бупивакаина).

Межреберная блокада:

2-3 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (10-15 мг бупивакаина), на один нерв, не превышая общее количество – 10 нервов.

Крупные блокады (например, эпидуральная блокада, блокада крестцового или плечевого сплетения):

15-30 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (75-150 мг бупивакаина).

Анестезия в акушерстве (например, эпидуральная и каудальная анестезия при естественных родах):

6-10 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (15-25 мг бупивакаина) или 6-10 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (30-50 мг бупивакаина).Через каждые 2-3 часа допускается повторное введение препарата в начальной дозе.

Эпидуральная анестезия при кесаревом сечении:

15-30 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (75-150 мг бупивакаина).

Эпидуральная анальгезия в виде прерывистого болюсного введения:

первоначально вводят 20 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (50 мг бупивакаина), затем через каждые 4-6 часов в зависимости от количества поврежденных сегментов и возраста пациента 6-16 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (15-40 мг бупивакаина)

Эпидуральная анальгезия в виде непрерывной инфузии (например, послеоперационные боли):

Применять Бупивакаин могут только врачи, обладающие опытом проведения местной анестезии или под их наблюдением. Для достижения требуемой степени анестезии необходимо вводить минимально возможную дозу. Ни при каких обстоятельствах нельзя допускать случайного внутрисосудистого введения препарата. До и во время введения препарата рекомендуется осуществлять аспирационную пробу. Препарат необходимо вводить медленно, со скоростью 25-50 мг/мин или дробно, поддерживая непрерывный вербальный контакт с пациентом и контролируя частоту сердечнных сокращений. Вовремя эпидурального введения предварительно вводят дозу 3-5 мл бупивакаина с эпинефрином. При случайном внутрисосудистом введении возникает кратковременное увеличение частоты сердечных сокращений, при случайном интратекальном введении возникает спинальный блок. При возникновении токсических признаков введение немедленно прекращают.

Ниже представлены ориентировочные дозы, которые необходимо подвергать коррекции в зависимости от глубины анестезии и состояния пациента.

Инфильтрационная анестезия:

5-60 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (12,5-150 мг бупивакаина) или 5-30 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (25-150 мг бупивакаина).

Диагностическая и терапевтическая блокада:

1-40 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (2,5-100 мг бупивакаина), например, блокада тройничного нерва 1-5 мл препарата (2,5-12,5 мг бупивакаина) и шейно-грудного узла симпатического ствола 10-20 мл препарата (25-50 мг бупивакаина).

Межреберная блокада:

2-3 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (10-15 мг бупивакаина), на один нерв, не превышая общее количество – 10 нервов.

Крупные блокады (например, эпидуральная блокада, блокада крестцового или плечевого сплетения):

15-30 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (75-150 мг бупивакаина).

Анестезия в акушерстве (например, эпидуральная и каудальная анестезия при естественных родах):

6-10 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (15-25 мг бупивакаина) или 6-10 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (30-50 мг бупивакаина).Через каждые 2-3 часа допускается повторное введение препарата в начальной дозе.

Эпидуральная анестезия при кесаревом сечении:

15-30 мл препарата в концентрации 5 мг/мл (75-150 мг бупивакаина).

Эпидуральная анальгезия в виде прерывистого болюсного введения:

первоначально вводят 20 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (50 мг бупивакаина), затем через каждые 4-6 часов в зависимости от количества поврежденных сегментов и возраста пациента 6-16 мл препарата в концентрации 2,5 мг/мл (15-40 мг бупивакаина)

Эпидуральная анальгезия в виде непрерывной инфузии (например, послеоперационные боли):

*Если в течение предыдущего часа препарат не вводился болюсно.

**Не следует превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу (см. ниже).

В ходе хирургического вмешательства возможно дополнительное введение препарата.

При одновременном применении наркотических анальгетиков дозу бупивакаина необходимо снизить.

При длительном введении препарата у пациента необходимо регулярно контролировать артериальное давление, частоту сердечных сокращений и другие признаки потенциальной токсичности. При появлении токсических эффектов введение препарата необходимо немедленно прекратить.

- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или к другим местным анестетикам амидного типа;

- тяжелая артериальная гипотензия (кардиогенный или гиповолемический шок);

- детский возраст: до 12 лет при хирургической анестезии, до 1 года при всех показаниях к применению, за исключением интратекальной анестезии, при которой препарат допускается вводить с рождения;

- внутривенная регионарная анестезия (блокада по Биру) (случайное проникновение бупивакаина в кровеносное русло может вызвать развитие острых системных токсических реакций);

- парацервикальная блокада в акушерстве. Состояния, являющиеся противопоказаниями к проведению эпидуральной или интратекальной анестезии:-заболевания центральной нервной системы (ЦНС) (например, менингит, опухоли, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние);

- гнойные инфекции кожи в месте люмбальной пункции или вблизи от него;

- спинальный стеноз, активные заболевания (например, спондилит, опухоли, туберкулез) или травмы (например, перелом) позвоночника;

- сепсис, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга вследствие пернициозной анемии и опухолей головного и спинного мозга;

- кардиогенный или гиповолемический шок;

- нарушение свертываемости крови или активная антикоагулянтная терапия.

При парацервикальной блокаде в акушерстве бупивакаин может вызывать у плода тяжелые нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как брадикардия/тахикардия. Применение бупивакаина в качестве средства для парацервикальной блокады противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Применение препарата по заявленным показаниям к применению возможно, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Бупивакаин проникает в грудное молоко, однако при его применении в терапевтических дозах влияние на ребенка незначительно.

При интратекальном введении:

Данные о нежелательном влиянии на беременность отсутствуют. При применении у беременных животных в больших дозах, обнаружено снижение выживаемости потомства у крыс и эмбриотоксические эффекты у кроликов. В связи с этим бупивакаин не следует применять на ранних сроках беременности, если только польза не превышает риски.

На поздних сроках беременности следует снизить дозу (см. раздел «Особые указания»).

Бупивакаин проникает в грудное молоко, однако при его применении в терапевтических дозах влияние на ребенка незначительно.

- АВ-блокада II и III степени,

- пожилой возраст,

- тяжелые заболевания печени, тяжелая почечная недостаточность,

- ослабленные пациенты,

- применение антиаритмических препаратов III-го класса (например, амиодарон),

- одновременное применение бупивакаина с другими местными анестетиками или препаратами, структурно сходными с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты Ib класса (например, лидокаин),

- нарушение функции сердечно-сосудистой системы(при эпидуральной анестезии),

- поздние сроки беременности (при интратекальном введении),

- рассеянный склероз, гемиплегия, параплегия, нервно-мышечные расстройства (при интратекальном введении).

Бупивакаин - местный анестетик длительного действия амидного типа. Обратимо блокирует проведение импульса по нервному волокну, нарушая транспорт ионов натрия через натриевые каналы. Может оказывать аналогичный эффект в головном мозге и миокарде.

Наиболее характерной особенностью бупивакаина является длительность его действия, которая не сильно зависит от добавления к нему эпинефрина. Бупивакаин является препаратом выбора при непрерывной эпидуральной анестезии. В низких концентрациях он оказывает меньшее влияние на двигательные волокна и обладает меньшей продолжительностью действия, что целесообразно при краткосрочном купировании боли, например во время родов или после операции.

Относительная плотность раствора препарата составляет 1,004 при температуре 20 °С (что эквивалентно 1,000 при температуре 37 °С), сила тяжести незначительно влияет на его распространение в субарахноидальном пространстве. При субарахноидальном введении вводится небольшая доза, что приводит к относительно низкой концентрации и короткой продолжительности блокады. При субарахноидальном введении бупивакаина, не содержащего декстрозу, анестезия менее предсказуема, но более длительна, чем при введении раствора бупивакаина, содержащего декстрозу.

Показатель рКа бупивакаина равен 8,2, коэффициент разделения -346 (при температуре 25 °С в среде н-октанол/фосфатный буфер рН 7,4).

Скорость абсорбции зависит от дозы, пути введения и кровоснабжения в месте инъекции.

При межреберной блокаде в связи с быстрой абсорбцией максимальная концентрация в плазме составляет 4 мг/л (при введении 400 мг), при подкожных инъекциях в область живота плазменные концентрации ниже. У детей при каудальной блокаде происходит быстрое всасывание и достигается высокая концентрацияв плазме –около 1-1,5 мг/л (при введении 3 мг/кг массы тела).

Бупивакаин полностью абсорбируется в кровь из эпидурального пространства, абсорбция носит двухфазный характер, период полувыведения для двух фаз составляет соответственно 7 минут и 6 часов. Медленная абсорбциялимитирует скорость элиминациибупивакаина, что объясняет более длительный периодполувыведения после введения его в эпидуральное пространство, чем при внутривенном введении.

Равновесный объем распределения бупивакаина составляет 73 л, коэффициент печеночной экстракции -0,4, общий плазменный клиренс -0,58 л/мин, а период полувыведения из плазмы крови -2,7 часа. Период полувыведения у новорожденных по сравнению с взрослыми может быть длиннее -до 8 часов. У детей старше трех месяцев период полувыведения равен таковому у взрослых.

Связь с белками плазмы составляет 96 %, главным образом, с 1-кислыми гликопротеинами плазмы. После крупных операций концентрация этого белка может быть повышена, что может обуславливать более высокую общую концентрацию бупивакаина в плазме. Свободная фракция бупивакаина не изменяется. Поэтому потенциально токсическая плазменная концентрация хорошо переносится.

Бупивакаин почти полностью метаболизируется в печени, главным образом, путем ароматического гидроксилирования до 4-гидроксибупивакаина и N-деалкилирования до2,6-пипеколоксилидина (РРК), обе реакции катализируются изоферментом цитохрома CYP3А4. Таким образом, клиренс зависит от печеночного кровотока и активности метаболизирующих ферментов.

Бупивакаин проникает через плаценту, концентрация несвязанного бупивакаина у плода равна материнской. Ввиду более низкой связи с белками плазмы у плода общая плазменная концентрация ниже.

При интратекальном введении:

Бупивакаин хорошо растворим в липидах с коэффициентом распределения между маслом и водой, равным 27,5. Бупивакаин полностью абсорбируется из субарахноидального пространства в две фазы с периодом полувыведения 50-400 минут. Медленная абсорбция является лимитирующим фактором выведения бупивакаина, что объясняет его более длительный периодполувыведения, чем при внутривенном введении.

Абсорбция из субарахноидального пространства происходит медленно, что, в сочетании с введением низкой дозы, необходимой для спинномозговой анестезии,приводит к относительно низкой максимальной плазменной концентрации (0,4 мг/л на каждые введенные 100 мг препарата).

Острая системная интоксикация

Симптомы

Токсические реакции проявляются, главным образом, со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Они возникают в связи с высокой концентрацией местного анестетика в крови, которая может быть обусловлена случайным внутрисосудистым введением, передозировкой или исключительно быстрым всасыванием из области высоко васкуляризированных тканей (см. раздел «Особые указания»).

Признаки поражения ЦНС для всех местных анестетиков амидного типа схожи между собой, тогда как симптомы поражения сердечно-сосудистой системы различаются как качественно, так и количественно.

Непреднамеренное внутрисосудистое введение местного анестетика может привести к немедленнымсистемным токсическим реакциям (в течение нескольких секунд-минут). Признаки системной токсичности при передозировке проявляются позже (через 15-60 минут после введения), так как концентрация местного анестетика в плазме крови повышается медленно.

Со стороны центральной нервной системы

Интоксикация ЦНС проявляется постепенно. Начальными признаками интоксикации, как правило, являются: головокружение, парестезия вокруг рта, онемение языка, гиперакузия, шум в ушах и нарушения зрения.

Более серьезными проявлениями являются дизартрия и миофасцикуляция, которые могут предшествовать началу генерализованных судорог. Эти явления не следует ошибочно принимать за невротическое расстройство. Вслед за ними возможны потеря сознания и развитие большого судорожного припадка длительностью от нескольких секунд до нескольких минут. В связи с повышенноймышечной активностью и недостаточной вентиляцией (нарушение нормального процесса дыхания) во время судорог быстро нарастает гипоксияи гиперкапния. В тяжелых случаях может возникнуть остановка дыхания. Сопутствующий ацидоз усиливает токсическоедействие местных анестетиков.

Разрешение симптоматики происходит за счет метаболизма местного анестетика и перераспределения его из центральной нервной системы. Описанные явления быстро купируются, если передозировка не была чрезмерной.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Поражение сердечно-сосудистой системы, как правило, свидетельствует оболее тяжелой интоксикации. Ему, как правило, предшествуют признаки поражения центральной нервной системы, которые могут быть стерты, если пациент находится в наркозе или глубокой седации, обусловленной такими лекарственными препаратами, как бензодиазепины или барбитураты. Вследствие высокой концентрации местных анестетиков в плазме крови могут возникать снижение артериального давления, брадикардия, аритмии и остановка сердца.

Токсические проявления со стороны сердечно-сосудистой системы зачастую обусловлены угнетением миокарда и нарушением проводимостимиокарда, обуславливающих снижение сердечного выброса, снижение артериального давления, атриовентрикулярную блокаду (АВ-блокаду), брадикардию, желудочковую аритмию, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков,остановку сердца. Этим явлениям часто предшествуют тяжелые признаки поражения центральной нервной системы, включая судороги, однако в редких случаях остановка сердца происходит без сопутствующих признаков со стороны центральной нервнойсистемы. После очень быстрой внутривенной инъекции концентрация бупивакаина в плазме крови может быть достаточно высокой. В этом случае он быстро достигает коронарных артерий, и симптомы нарушения кровообращения возникают раньше признаков поражения центральной нервной системы. Этот механизм обуславливает угнетение миокарда и может служить первым проявлением интоксикации.

При выполнении блокады под общей анестезией у детей ранние признаки интоксикации трудно поддаются обнаружению, в связи с чем требуется тщательное наблюдение.

Лечение

При возникновении спинального блока необходимо обеспечить адекватную вентиляцию (обеспечить проходимость дыхательных путей, подачу кислорода, при необходимости провести интубацию и искусственную вентиляцию). При снижении артериального давления и/или брадикардии необходимо ввести вазопрессорное средство с инотропным действием.

При проявлении симптомов острой системной интоксикации введение лекарственного препарата необходимо немедленно прекратить. Необходимо обеспечить надлежащую вентиляцию, оксигенацию и поддержать кровообращение.

Во всех случаях необходимо наладить подачу кислорода, при необходимости проводят интубацию и контролируемую вентиляцию (в некоторых случаях с гипервентиляцией).

Присудорогах вводят диазепам, при брадикардии – атропин. При недостаточности кровообращения – добутамин внутривенно, допускается введение норэпинефрина (начиная с 0,05 мкг/кг/мин, при необходимости дозу повышают на 0,05 мкг/кг/мин каждые 10 минут), в более тяжелых случаях дозу титруют по результатам мониторинга гемодинамики. Возможно введение эфедрина. При тяжелом поражении сердечно-сосудистой системы реанимационные мероприятия могут продолжаться в течение нескольких часов. Любой ацидоз подлежит устранению.

При купировании системной интоксикации у детей дозы лекарственного препарата необходимо подбирать в соответствии с их возрастом и массой тела.